佑民寺始建于南朝梁天监年间，原为豫章王蔚综之师葛鱼单捐献的住宅。初名上兰寺。据清乾隆年间版《南昌府志》记载，南朝梁代时，豫章王师葛鲟宅居城西端，宅东南有蛟井。天监年间(502—519)，井中“蛟斗甚激，豫章王萧综造大佛一尊，以镇蛟龙。”太清元年(547)，葛鲟捐宅建寺，供奉镇蛟大佛，寺名因称“大佛寺”。当时大佛寺开山祖师名号，现已不可考。唐开元年间，改称开元寺。大历4年（769年），禅宗高僧马祖道一行来寺说法，四方信徒云集洪州，入室弟子139人，使开元寺成为江南佛学中心，洪州禅由此发源。此后该寺时毁时修，先后易称过承天寺、能仁寺、永宁寺、佑清寺等。民国年间，改名佑民寺，并沿用至今。

    佑民寺最早叫大佛寺，梁代的时候，豫章王（豫章就是古代南昌的别称）的老师葛鲟家里有一口井，里面住了蛟龙。豫章王特意造了一尊大佛像来镇住蛟龙。后来，葛鲟把这所房子捐出来建寺庙，因为供奉了镇龙的大佛像，所以就叫大佛寺了。唐朝时，大佛寺改名为“开元寺”。禅宗八祖马祖道一担任佑民寺住持十五年，开创了洪州宗，784年，新罗（也就是现在的韩国）的僧人无寂来开元寺参拜当时的住持马祖的弟子西唐智藏禅师，深得西唐智藏的赏识，将法号改成道义，并传授禅门心法。智藏禅师的新罗弟子除了道义外，还有洪陟、惠哲禅师等，回韩国开创了实相山派、桐裹山派。九世纪初，禅宗在韩国形成“禅门九山”，其中有七山与马祖道一的洪州宗有关。

    开元寺在马祖和智藏师徒主持期间，规模壮观。后来历代都有高僧主持，香火兴旺。开元寺后来又改叫能仁禅寺、永宁禅寺、佑清寺等。1926年改为佑民寺。